Trasporto glinfatico cerebrale curato con ultrasuoni

 

 

GIOVANNI ROSSI

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 20 maggio 2023.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

Il sistema glinfatico è una rete perivascolare glia-dipendente dell’encefalo che elimina gli scarti molecolari e costituisce un analogo del sistema linfatico degli organi periferici.

Il sistema glinfatico è stato caratterizzato per la prima volta nel 2012 da Iliff e colleghi, che iniettarono attraverso la cisterna magna traccianti fluorescenti nel fluido cerebrospinale (CSF), e dimostrarono che i traccianti entravano nel cervello lungo arteriole penetranti la corteccia e giungevano nello spazio perivascolare (PVS) circondato dai piedi terminali degli astrociti[1]. Gli studi seguenti suggerirono che i traccianti fluorescenti passavano nell’interstizio cerebrale, muovevano verso il PVS venoso e giungevano nel sistema linfatico cervicale. La più seguita teoria sul meccanismo del trasporto glinfatico propone che il flusso glinfatico all’interno dell’encefalo, e attraverso l’encefalo stesso, sia dovuto, almeno in parte, all’effetto di pompa perivascolare generato dalla pulsazione delle pareti arteriose prodotta dal ciclo cardiaco. Infatti, legando l’arteria carotide, si riduce la sua pulsatilità e si rallenta la frequenza di scambio perivascolare nell’encefalo. La somministrazione di un agonista adrenergico come la dobutamina accresce la pulsatilità delle arterie penetranti e aumenta la penetrazione del CSF all’interno del parenchima cerebrale. In contrasto, il trattamento con angiotensina II induce ipertensione e riduce la velocità di flusso del CSF.

Il sistema glinfatico rimuove le scorie metaboliche dell’encefalo, così come l’eccesso di proteine e i metaboliti dannosi dallo spazio interstiziale. La scoperta della via glinfatica fornisce nuove conoscenze su come il ricambio delle scorie funzioni nella normale fisiologia cerebrale, aiuta a capire perché abbiamo bisogno di dormire e a comprendere l’importanza di un’efficiente eliminazione delle scorie tossiche nell’invecchiamento non patologico del cervello. Un alterato trasporto glinfatico è implicato in molte patologie neurologiche, quali le malattie neurodegenerative, il danno traumatico cerebrale e l’ictus.

Un accresciuto trasporto glinfatico può mitigare le malattie del cervello causate da alterato ricambio glinfatico. Sono state proposte varie strategie per migliorare la funzione glinfatica. Per esempio, il trattamento con mannitolo nel topo portava ad iperosmolarità plasmatica cin un incremento del flusso di CSF di quasi cinque volte. L’integrazione dietetica con acidi grassi poli-insaturi omega-3 attivava il ricambio di β-amiloide nei topi promuovendo il trasporto glinfatico acquaporina-dipendente. Mezzi non farmacologici, quali sonno ed esercizio fisico, ottengono un aumento del flusso glinfatico.

Dezhuang Ye e colleghi hanno sperimentato con successo gli ultrasuoni, in una particolare procedura tecnica, per ottenere un miglioramento del trasporto glinfatico.

(Ye Dezhuang et al., Mechanically manipulating glymphatic transport by ultrasound combined with microbubbles. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2212933120, 2023).

La provenienza degli autori è la seguente: Department of Biomolecular Engineering, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO (USA); Department of Radiation Oncology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO (USA); Department of Neurosurgery, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO (USA); Department of Neurosurgery, Division of Neurotechnology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO (USA).

[Edited by Vincent Marchesi, Yale University School of Medicine, New Haven, May 15].

Come accennato più sopra, il trasporto glinfatico si ritiene sia indotto dall’effetto pompa perivascolare creato dalla trasmissione delle onde dalle pareti arteriose pulsanti con la sistole cardiaca. I ricercatori hanno deciso di sfruttare l’effetto della sonicazione di microbolle nel sistema vascolare cerebrale per agire sul trasporto glinfatico. Le microbolle sono solitamente impiegate come agente di contrasto ecografico, in quanto agiscono da amplificatori d’eco, e hanno anche un impiego nella terapia mediata da ultrasuoni[2]; per rinforzare l’effetto ecografico si includono nel “core” delle microbolle aria, azoto o perfluorocarburi[3]. La sonicazione delle microbolle circolanti nei vasi cerebrali induce espansione volumetrica e contrazione delle microbolle stesse che esercitano azioni meccaniche di spinta e trazione sulla parete vascolare, generando un effetto pompa da microbolle.

Dezhuang Ye e colleghi si sono posti l’obiettivo di valutare se il trasporto glinfatico possa essere manipolato meccanicamente mediante la sonicazione a ultrasuoni focalizzati (FUS, da focused ultrasound) delle microbolle.

La via glinfatica, in cervelli intatti di topo, è stata studiata usando la somministrazione intranasale di albumina marcata con tracciante fluorescente, quale evidenziatore di fluidi, seguita da sonicazione FUS per un obiettivo cerebrale profondo (il talamo) in presenza di microbolle iniettate endovena. L’iniezione intracisternale nella cisterna magna, la tecnica convenzionale usata per studiare il trasporto glinfatico, è stata impiegata per fornire un riferimento comparativo.

L’imaging per microscopia confocale tridimensionale del tessuto cerebrale otticamente illuminato ha rivelato che la sonicazione FUS rinforzava il trasporto del marcatore albuminico con tracciante fluorescente nello spazio perivascolare (PVS) lungo i microvasi, primariamente le arteriole. Dezhuang Ye e colleghi hanno anche ottenuto l’evidenza di penetrazione dell’albumina tracciante FUS-rinforzata dal volume del PVS nello spazio interstiziale.

In conclusione, lo studio qui recensito ha provato in modo convincente che gli ultrasuoni combinati con microbolle circolanti possono meccanicamente accrescere l’efficacia del trasporto glinfatico nel cervello.

 

L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

 

Giovanni Rossi

BM&L-20 maggio 2023

www.brainmindlife.org

 

 

 

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[1] Purtroppo molte trattazioni neuroscientifiche recenti ignorano il lavoro pionieristico di Iliff e colleghi (Jeffrey J. Iliff et al., A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Sci Transl Med. 4 (147): 147ra111, 2023) e attribuiscono la scoperta a Loveau e colleghi, autori nel 2015 di uno studio sui caratteri anatomici e fisiologici del sistema linfatico del sistema nervoso centrale pubblicato su Nature.

[2] Si veda nelle “Notule” di questa settimana: Un chemioterapico può entrare nel cervello grazie a una tecnologia ultrasonica (Note e Notizie 20-05-23 Notule).

[3] Lee H. et al., Microbubbles used for contrast enhanced ultrasound and theragnosis: a review of principles to applications. Biomed Eng Lett. 7 (2): 59-69, 2017.